Seit Juli 2006 ist in Deutschland die Pneumokokkenimpfung eine allgemein empfohlene Schutzimpfung für alle Kinder.
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Der erste Pneumokokken-Impfstoff (Prevenar® (PCV7), mittlerweile nicht mehr im Handel) war vollständig auf nordamerikanische Verhältnisse hin entwickelt worden: Von den über 90 verschiedenen Serotypen der Pneumokokken enthielt er 7, die in den USA zum Zeitpunkt der Einführung des Impfstoffs für über 80% der invasiven Erkrankungen bei Kindern bis zum Alter von 3 Jahren verantwortlich waren.
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Die Verteilung der Subtypen in Europa weist deutliche Unterschiede zu der in den USA auf, wodurch der Impfstoff wesentliche Teile des relevanten Erregerspektrums nicht abdeckte: 4 der 10 in Europa häufigsten Serotypen waren nicht enthalten.
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Seit Ende 2009 gibt es jetzt zwei neue Pneumokokken-Impfstoffe auf dem europäischen Markt, die mehr Serotypen enthalten und stärker die in Europa bedeutsame Serotypen-Verteilung berücksichtigen sollen:
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Synflorix® enthält insgesamt 10
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Prevenar 13® (PCV13) ingesamt 13 (von mehr als 90) Serotypen
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Die Zulassung beider Impfstoffe beruhte lediglich auf dem Vergleich (mit PCV7 s.o.) von Antikörpermessungen nach der Impfung (WHO 2008).
- Seit 2021 sind mit Vaxneuvance® und Apexxnar® zwei weitere Pneumokokken-Impfstoffe in Europa zugelassen, die die in Prevenar 13® enthaltenen 13 Serotypen um 2 (Vaxneuvance® PCV15) bzw. 7 (Apexxnar® PCV20) ergänzen. Vaxneuvance® ist seit Ende 2022 auch für die Grundimmunisierung von Säuglingen und Kleinkindern ab dem Alter von 6 Lebenswochen zugelassen.
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Sowohl bei PCV10 als auch bei PCV13 sind für mindestens 2 der damals neu hinzugefügten (und für das europäische Erregerspektrum wesentlichen) Serotypen die Immunantworten der Impflinge so schlecht, dass selbst die EMA die klinische Schutzwirkung schon früh in Frage stellte (EMEA 2009, EMA 2010). Gerade der betroffene Serotyp 1 war einer der am häufigsten (in Deutschland an dritter Stelle der Serotypen) für schwere invasive Erkrankungen (komplizierte Lungenentzündungen) verantwortlichen Pneumokokkentypen (EMA 2010, RKI 2010). Dementsprechend wurden schon früh immer wieder Pneumokokkenerkrankungen mit im Impfstoff enthaltenen Serotypen bei regelrecht geimpften Kindern dokumentiert (Lee 2013).
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Eine Studie in Kuwait konnte keinen relevanten zusätzlichen Schutzeffekt durch die Hinzunahme von 6 zusätzlichen Serotypem im PCV13 (der auch in D üblich und empfohlen ist) feststellen im Vergleich zum Vorgängermodell PCV7 (auch in D vorher verwendet) (Mokkadas 2021).
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Eine portugiesische, prospektive (und damit sehr aussagekräftige) Studie untersuchte Kinder mit komplizierter Lungenentzündung auf die verursachenden Erreger: es stellte sich heraus, dass bei 109 von 152 untersuchten Fällen die Lungenentzündung durch Pneumokokken ausgelöst waren, bei 62 davon durch Serotypen, die durch PCV13 eigentlich abgedeckt sind. 19 der von diesen Impfstoff-Serotypen betroffenen Kinder waren zeitgerecht mit PCV13 geimpft und erkrankten dennoch durch im Impfstoff enthaltene Pneumokokkentypen schwer (Silva-Costa 2018).
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Ähnliche Ergebnisse fand auch eine prospektive spanische Studie, die eine "signifikante" Zahl von Pneumokokkenerkrankungen, ausgelöst durch im Impfstoff enthaltene Serotypen bei altersgemäß gegen Pneumokokken geimpften Kindern fand (Hernández 2020).
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Auch eine deutsche Multicenter-Studie fand nach Einführung von PCV13 eine starke Zunahme komplizierter Lungenentzündungen (mit eitrigem Erguss im Pleuraraum) durch den Serotypen 3, der eigentlich von PCV13 abgedeckt ist (Goettler 2020) - also ein klarer Hinweis auf ein primäres oder sekundäres Impfversagen.
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Und in der Altersgruppe, für die die PCV-Impfung in Deutschland empfohlen ist (bis zum 2. Geburtstag), findet eine große kanadische Studie eine Verringerung von Lungenentzündungen durch die PCV13 um gerade einmal 9% (Vadlamudi 2022).
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Optimistischer ist eine - allerdings methodisch schwächere, weil "nur" retrospektiv auf Versicherungsdaten beruhende - Studie aus Japan, die zeitlich parallel zur Einführung zunächst des PCV7, dann des PCV13 einen Rückgang der Hospitalisierungen von Kindern aufgrund von Lungenentzündungen um 34% findet (Janai 2023). Naturgemäß kann eine solche Studie nur eine zeitliche Koinzidenz, keinen kausalen Zusammenhang finden.
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Selbst wenn man die Betrachtung auf Lungenentzündungen beschränkt, die durch Pneumokokken ausgelöst werden, ist in einer australischen Studie keine Verringerung der Krankheitsfälle bei Kindern durch PCV13 nachweisbar, obwohl die meisten Fälle von Lungenentzündungen durch Serotypen ausgelöst wurden, die eigentlich von PCV13 abgedeckt werden. (Der Grund für die fehlende Wirksamkeit liegt hier also nicht einmal wie sonst im replacement) (Homaira 2023)
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Auch vor der schwersten der möglichen Pneumokokkenerkrankungen, der eitrigen Hirnhautentzündung (Meningitis) ergibt sich kein Schutz durch PCV13, und dies, obwohl die Studie sich auf die Häufigkeit von Pneumokokken-ausgelösten Meningitiden beschränkte: eine amerikanische Studie von 2015 weist nach, dass deren Häufigkeit vor und nach Einführung von PCV13 unverändert ist, Komplikationen der Erkrankung waren in der Zeit unter PCV13 sogar häufiger (Olarte 2015). Auch hier zeigt sich das bekannte Muster: die im Impfstoff enthaltenen Pneumokokkentypen werden durch die Impfung "erfolgreich" zurückgedrängt, die nachrückenden Serotypen füllen diese Lücken jedoch vollständig auf und führen - wie bei den Pneumonien unter Prevenar - oft zu komplizierteren Verläufen. (Und dies, obwohl diese Studie von Pfizer, dem Hersteller von PCV13 mitfinanziert ist.)
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Es ist dieses replacement-Phänomen, dass bisher die Wirksamkeit aller Pneumokokken-Impfstoffe nach anfänglicher Euphorie längerfristig massiv kompromittierte: eine Analyse aus Großbritannien kam schon 4 Jahre nach der Einführung der Impfung zu dem Ergebnis, dass zwar eine Reduzierung der Pneumokokkenfälle gelungen, schon jetzt aber eine deutliche Zunahme einer großen Anzahl verschiedener, nicht im Impfstoff enthaltener Serotypen zu beobachten und der maximale Nutzen der Impfung damit wohl schon erreicht sei (Waight 2015) - ein Editorial aus dem Mai 2015 über die aktuellen Pneumokokkenimpfstoffe ist denn auch überschrieben mit den Worten: "Die Geschichte des Sisyphos"... (Ladhani 2015).
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Eine Verwendung des Impfstoffs für ältere Erwachsene - wie teilweise auch empfohlen - ist offensichtlich ineffektiv: eine große (84.500 Teilnehmer), placebokontrollierte (!) Studie aus Frankreich fand hier keinerlei Nutzen bezüglich der Häufigkeit von Lungenentzündungend oder der Sterblichkeit (Prescrire 2016). Selbst um Lungenentzündungen zu verhindern, die durch im Impfstoff enthaltene Serotypen hervorgerufen wurden, mussten pro Fall 1000 Senioren geimpft werden (NNV = number needed to vaccinate).
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Für Pneumokokken-Impfstoffe ist nachgewiesen, dass die Gabe schmerzstillender/fiebersenkender Medikamente am Tag der Impfung die Immunantwort auf die Grundimmunisierung verringert.
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In den Zulassungsstudien ist Synflorix® bei der Mehrzahl der gemeinsamen Serotypen im Vergleich mit Prevenar® weniger imunogen (EMEA 2009) und auch bei zwei der zusätzlichen Serotypen ist die Immunantwort so schlecht, dass selbst die EMA Durchbrucherkrankungen und eine kürzere Wirkdauer von Synflorix® für möglich hält (EMEA 2009).
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Auch bei Synflorix® ist ein Teil der Zulassungsstudien mit einem dem endgültigen Marktpräparat nicht vergleichbaren Vorläuferimpfstoff durchgeführt worden (EMEA 2009)
- Für Pneumokokken-Impfstoffe ist nachgewiesen, dass die Gabe schmerzstillender/fiebersenkender Medikamente am Tag der Impfung die Immunantwort auf die Grundimmunisierung verringert.
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Die randomisierten Zulassungsstudien beruhen ausschließlich auf serologischen Messungen von Antikörpern gegen die einzelnen Pneumokokken-Serotypen, nicht auf dem Verringern/Verhindern von durch Pneumokokken-Erkrankungen.
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Verglichen mit PCV13 erreicht PCV15 bei den 13 gemeinsamen Serotypen nach der Definition der Studien "Nichtunterlegenheit", wobei die Titer bei 7 der 13 dennoch teilweise dennoch bis zu 30% unter denen nach PCV13 liegen (a-t 2022). Beim besonders problematischen Serotyp 3 (der häufig komplizierte Lungenentzündungen auslöst) liegen die Titer nach PCV15 höher, die klinische Bedeutung dieser Unterschiede ist unklar.
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Daten zur längerfristigen Immunogenität oder zu klinischen Wirksamkeit fehlen, ebenso Daten zur Wirksamkeit bei gleichzeitiger Verabreichung mit anderen Impfstoffen bei Kindern ab dem zweiten Geburtstag.
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Für Pneumokokken-Impfstoffe ist nachgewiesen, dass die Gabe schmerzstillender/fiebersenkender Medikamente am Tag der Impfung die Immunantwort auf die Grundimmunisierung verringert.
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Die randomisierten Zulassungsstudien beruhen ausschließlich auf serologischen Messungen von Antikörpern gegen die einzelnen Pneumokokken-Serotypen, nicht auf dem Verringern/Verhindern von durch Pneumokokken-Erkrankungen.
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Verglichen mit PCV13 erreicht PCV20 bei den 13 gemeinsamen Serotypen nach der Definition der Studien "Nichtunterlegenheit", wobei die Titer bei 11 der 13 dennoch teilweise dennoch bis zu 30% unter denen nach PCV13 liegen (a-t 2023). Letzteres betrifft auch den besonders problematischen Serotyp 3 (der häufig komplizierte Lungenentzündungen auslöst), die klinische Bedeutung dieser Unterschiede ist unklar.
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Daten zur längerfristigen Immunogenität oder zu klinischen Wirksamkeit fehlen.
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Für Pneumokokken-Impfstoffe ist nachgewiesen, dass die Gabe schmerzstillender/fiebersenkender Medikamente am Tag der Impfung die Immunantwort auf die Grundimmunisierung verringert.
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Bereits früh nach Einführung der Impfung zeigte sich, dass im Impfstoff nicht enthaltene Serotypen der Pneumokokken als ursächliche Erreger auch schwerer Erkrankungen zunahmen (Miller 2011, Hochmann 2005, Eskola 2001, s. hierzu auch Lipsitch 1999, Spratt 2000), ein Effekt („replacement“), der auch von der HiB-Impfung mittlerweile bekannt ist. Dieser Effekt tritt sowohl bei der akuten Mittelohrentzündung, als auch bei Lungenentzündungen und sogar bei Hirnhautentzündungen älterer Patienten auf (at 2006).
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Speziell in Deutschland wurde dieser Effekt in einer sehr großen und einen sehr langen Zeitraum (22 Jahre) umfassenden Studie klar nachgewiesen: deutliche Abnahme zunächst der im PCV7, dann auch der im PCV13 enthaltenen Serotypen, deutliche Zunahme der anderen Pneumokokkenstämme (van der Linden 2015) und dies sowohl im Kindesalter als unmittelbarer, als auch im Erwachsenenalter als mittelbarer Impfeffekt.
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Ein gravierendes und zunehmendes Problem ist, dass unter den nach der Impfung vermehrt beobachteten Subtypen auch solche mit problematischen Resistenzphänomenen gegen übliche Antibiotika (Sheppard 2016, Dt. Ärzteblatt 2009) und Typen, die primär komplizierte Erkrankungen (etwa bei Lungenentzündungen) hervorrufen. Selbst bei der Besiedlung des Nasen-Rachenraumes von geimpften Kindern lässt sich dieser Effekt nachweisen (Biesbroek 2014, NZZ 2013, Egere 2012, Espinosa-de los Monteros 2010), teilweise schon nach einer einzigen Impfdosis (Frazao 2010) auch hier finden sich unter den „nachrückenden“ Bakterien Problemkeime wie Staphylokokkus aureus (at 2006) oder auch Haemophilus influenzae (Camilli 2015).
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Auch aktuelle Studien stellen die Sinnhaftigkeit und Nachhaltigkeit einer Pneumokokken-Impfung im Kindesalter mit den vorhandenen Impfstoffen in Frage:
- So ist in Nepal 4 Jahre nach der Einführung der PCV10 die Häufigkeit von Lungenentzündungen nicht verringert (Shrestha 2022), in Finnland war die Gesamtsterblichkeit Erwachsener an Pneumokokken-Infektionen 9 Jahre nach der Einführung der Impfung zwar tendenziell geringer, dieser Effekt war statistisch aber nicht signifikant (Nuorti 2022). In beiden Fällen wurde der initiale Effekt der Impfung (Verringerung der im Impfstoff enthaltenend Pneumokokken-Serotypen) durch ein replacement-Phänomen weitestgehend aufgehoben.
Zusammenfassende Beurteilung der Wirksamkeit und Epidemiologie
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Im März 2016 erschien die bislang umfangreichste Untersuchung der klinischen Wirksamkeit aller bislang verwendeten Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe (Ewald 2016). Sie fasste die Ergebnisse von 21 qualitativ hochwertigen Studien mit insgesamt mehr als 360.000 Geimpften zusammen und ergab:
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"Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe verhindern mäßig effektiv Krankheiten, die durch die Serotypen im Impfstoff hervorgerufen werden (relative Risikoreduktionen zwischen 20 [!] und 75%)
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Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe sind noch weniger effektiv, nichtserotyspezifische Infektionkrankheiten, wie zum Beispiel Pneumonie jedweder Ursache, zu verhindern (relative Risikoreduktion zwischen 5 [!] und 55%)
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und nicht sicher effektiv, die Gesamtsterblichkeit zu reduzieren (95%-Konfidenzintervall von 12% relativer Risikoreduktion bis 3% relativer Risikoerhöhung) [Fettdruck von mir; die Daten könnten auch auf eine leichte Erhöhung der Sterblichkeit hinweisen]."
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Im Einzelnen findet sich in dieser Arbeit bei den folgenden Erkrankungen folgende Effekte:
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schwere ("invasive") Pneumokokkenerkrankungen: Odds ratio (OR) 0,43 - dabei bleibt unberücksichtigt, dass es zu einem teilweisen Ersatz der verimpften Serotypen nicht nur durch andere Pneumokokkentypen, sondern auch durch gänzlich andere Erreger wie z.B. Staphylokokken kommt (at 2006), der ein Überschätzen dieses Effektes bedeuten könnte
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schwere ("invasive") Pneumokokkenerkrankungen durch die im Impfstoff enthaltenen Serotypen: OR 0,27
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Lungenentzündungen insgesamt: Relatives Risiko (RR) 0,93 - das bedeutet eine relative Risikoverringerung/Impfstoffeffektivität um/von 7%
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Mittelohrentzündung ingesamt: RR 0,93 [!] das bedeutet eine relative Risikoverringerung/Impfstoffeffektivität um/von 7%
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Mittelohrentzündungen durch Pneumokokken: RR 0,57 - das bedeutet eine relative Risikoverringerung/Impfstoffeffektivität um/von 43%
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Dies heißt, dass sich bei der einzig relevanten Betrachtung, inwieweit nämlich die flächendeckende Pneumokokkenimpfung zu einer Verminderung von Lungenentzündungen, Mittelohrentzündungen oder gar der Gesamtsterblichkeit beigetragen haben, überhaupt kein überzeugender Impfeffekt nachweisen lässt: Die relative Risikoreduktion für Lungenentzündungen und Mittelohrentzündungen liegt im Mittel unter 10%, die Gesamtsterblichkeit wird - trotz der Häufigkeit der Zielerkrankungen - gar nicht beeinflusst.
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Eine aktuellere australische Übersichtsarbeit untersuchte den Einfluss der Pneumokokken-Impfung (PCV) auf Häufigkeit und Verlauf schwerer Lungenentzündungen bei Kindern bis zum Alter von 9 Jahren. Die uneinheitliche Methodik der gefundenen Primärstudien verhinderte eine Metaanalyse der Ergebnisse.
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Krankenhausbehandlungen wegen Lungenentzündungen jedweder Ursache (22 Studien) wurden im Median um 21% verringert, wobei die Spannbreite der Ergebnisse in den Primärstudien von nur 4% bis 64% reichte.
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Bei Krankenhausbehandlungen wegen schwerer Lungenentzündungen war das Bild uneinheitlich: vier Studien fanden eine Reduzierung um im Median 52% (Spannbreite 8% - 90%), wogegen vier andere Studien keinerlei Einfluss der PCV finden konnte.
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Eine Verringerung von Todesfällen durch Lungenentzündungen fanden lediglich drei der untersuchten Arbeiten, wogen sieben andere keine Reduzierung der Mortalität nachweisen konnten.
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Insgesamt bestätigt die Heterogenität der Ergebnisse dieser systematischen Übersichtsarbeit die Fragwürdigkeit einer flächendeckenden Pneumokokken-Impfung mit den vorhandenen Impfstoffe (Reyburn 2023)
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Bezüglich einer der schwersten Pneumokokken-Erkrankungen, der eitrigen Hirnhautentzündung, kommt eine Übersichtsarbeit von 2020 zu dem klaren Ergebnis: "[…] the protective effects of PCVs [Pneumokokken Konjugat-Impfstoffe] against […] meningitis, has shown much less or no decrease in disease incidence." (Mukerji 2020)
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Eine 2019 erschienene Meta-Analyse von Cochrane (ehemals Cochrane-Collaboration) unterstützt diese (fast) fehlende Reduktion der Krankheitslast insgesamt: eine Verminderung der Häufigkeit von Mittelohrentzündungen duch die Pneumokokkenimpfung ließ sich nicht nachweisen "We found no evidence of a beneficial effect on all-cause AOM of administering PCVs in high-risk infants, after early infancy (i.e. in children one year and above), and in older children with a history of respiratory illness." (Fortanier 2019), eine Einschätzung, die sich in einer neuen Cochrane-Analyse 2020 bestätigte (de Sévaux 2020).
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Eine Anfang 2018 erschienene Arbeit der Münchner Ludwig-Maximilians-Universität läutet das Ende der aktuellen Pneumokokkenimpfstoffe ein: es konnte nachgewiesen werden, dass der maximale Schutzeffekt vor Pneumokokkenerkrankungen im Kindesalter bereits vor einigen Jahren erreicht war und es seitdem - durch die Zunahme der nicht im Impfstoff enthaltenen Serotypen - zu einem kontinuierlichen Wiederanstieg der Häufigkeit von Pneumokokkenerkrankungen im Kindesalter kommt; bei anhaltend sehr hohen Durchimpfungsraten. Die zurückhaltende Schlussfolgerung der Autoren (einer von ihnen STIKO-Mitglied) lautet: "There may be a need for vaccines using antigens common to all serotypes." (Weinberger 2018).
- Mehrere aktuelle Studien fanden darüber hinaus keinen Nachweis eines nachhaltigen Herdeneffektes, also des Schutzes Ungeimpfter durch die Impfung (keine "Herdenimmunität") (Rinta-Kokko 2022, Vadlamudi 2022)
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Das Nebenwirkungsspektrum von Prevenar®/Prevenar 13®/Synflorix® scheint in etwa gleich zu sein, die Häufigkeit des Auftretens unterscheidet sich jedoch teilweise deutlich:
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Eine Studie aus dem Jahr 2013 fand für Prevenar 13® ein im Vergleich zu Prevanar7® fast verdoppeltes Risiko des so genannten Kawasaki-Syndroms, einer lebensbedrohlichen autoimmunolgischen Entzündung der Herzkranzgefäße (Tseng 2013).
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Neurologische UAWs und Krampfanfälle zeigten sich bei der Kombination 6-fach-Impfstof plus Prevenar13 signifikant häufiger, als in der Kombination von 6-fach-Impfung und Prevenar7® (Trotta 2015).
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Ebenfalls beschrieben ist eine sonst eher von der Pertussis-Impfung bekannte "Hypoton-Hyporesponsive Episode" (also ein Schockzustand mit fehlender Ansprechbarkeit und generalisiertem Verlust der Muskelspannung) nach Prevenar 13® (Fotis 2014).
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Sehr häufig finden sich lokale Reaktionen, Reizbarkeit und Schlafstörungen
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Immerhin "häufig" ist Fieber über 39 Grad Celsius.
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Bei einer der Zulassungsstudien für Synflorix konnte nachgewiesen werden, dass die medikamentöse Fiebersenkung nach Impfung mit Paracetamol die Immunantwort deutlich verminderte (EMEA 2009), eine Studie aus dem Jahr 2013 bestätigt diesen Befund (Prymula 2013), die klinische Bedeutung ist jedoch unklar.
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Weitere Reaktionen sind Erbrechen, Durchfall, allergische/anaphylaktische Reaktionen, Verminderung der Blutplättchen und Krampfanfälle (at 2006) sowie akute Dermatitis (Holdiness 2003).
- Apexxnar® scheint in der Häufigkeit der Nebenwirkungen mit PCR13 vergleichbar,
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Vaxneuvance® ruft in den Zulassungsstudien häufiger Nebenwirkungen (v.a. Schmerzen an der Einstichstelle) hervor (a-t 2022):
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bei Säuglingen/Kleinkindern reagierten bis zu 75% der Geimpften mit Fieber, 55% mit Schläfrigkeit, bei bis zu 3,5% der Geimpften traten "schwerwiegende Nebenwirkungen" auf. Bei Kindern und Jugendlichen betrug die Häufigkeit "schwerwiegender Nebenwirkungen" bis zu 4,5% (EMA 2022).
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