Als wäre die Geschichte der HPV-Impfung nicht schon reich genug an Kuriositäten und Skandalen - jetzt kritisieren führende Experten der bis jetzt renommierten Cochrane Collaboration (Jørgensen 2018) scharf die HPV-Stellungnahme, die ihre Cochrane-Kollegen im Frühjahr diesen Jahres veröffentlichten (Arbyn 2018) .

Die Einführung der HPV-Impfung und ihre Empfehlung waren von Anfang an von einzigartigen Besonderheiten begleitet:

  • in Deutschland die überstürzte Impfempfehlung unter dem damaligen STIKO-Vorsitzenden Schmitt, der im Anschluss einen mit € 10.000 dotierten Preis der Pharma-Industrie entgegennahm (s. hier)

  • ein öffentliches Manifest hochkarätiger deutscher Wissenschaftler gegen die HPV-Impfempfehlung (s. hier)

  • staatsanwaltliche Ermittlungen in Schweden im Zusammenhang mit Korruptionsvorwürfen bei dem für die Entdeckung des Zusammenhangs zwischen HPV und Krebs verliehenen Nobelpreis an einen deutschen Wissenschaftler (s. hier)

  • ein Nachuntersuchung des Impfstoffs seitens der europäischen Arzneimittelbehörde EMA unter hochkonspirativen Umständen und mit schon vor der Untersuchung veröffentlichtem Ergebnis (s. hier)

All dies sollte vergessen sein, nachdem die bis dato renommierte Cochrane Collaboration im Mai diesen Jahres Sicherheit und Effektivität des HPV-Impfstoffs untersuchte und die Ergebnisse veröffentlichte - endlich sei, so das Deutsche Ärzteblatt, den Impfskeptikern "der Wind aus den Segeln genommen" (Zylka-Menhorm 2018), es sei bewiesen, dass die Impfung "sicher und effektiv" sei - so beeilte sich eine illustre Schar deutschsprachiger vermeintlicher Experten (darunter auch solche des RKI) öffentlich und medienwirksam zu betonen (SMC 2018).

 

Doch nun gießen ausgerechnet ausgewiesene Fachleute der Cochrane Collaboration selbst reichlich Wasser in den Wein ihrer Kollegen: in einer der international wichtigsten medizinischen Fachzeitschriften, dem British Medical Journal (BMJ), werfen führende Experten des Nordic Cochrane Centres und des Zentrums für Evidenz-basierte Medizin der Universität Oxford den Autoren vor, mit ihrer Arbeit gegen Grundprinzipien und Anspruch der Cochrane Collaboration verstoßen zu haben (Jørgensen 2018): "Part of the Cochrane Collaboration’s motto is ‘Trusted evidence’. We do not find the Cochrane HPV vaccine review to be ‘Trusted evidence’".

Jørgensen und seine Mitautoren Gøtzsche und Jefferson werfen dem HPV-Review im einzelnen vor:

  • der Review hätte fast die Hälfte aller vorliegenden Studien ignoriert, trotz vorheriger Hinweise seitens des Nordic Cochrane Centers, obwohl diese nicht berücksichtigen Untersuchungen den formulierten Kriterien des Reviews entsprochen hätten und obwohl diese im offiziellen Studienverzeichnis gelistet gewesen seien - je mehr Studien und damit geimpfte Frauen bei derartigen Analysen berücksichtigt werden, umso geringer ist das Risiko eines systematischen Fehlers (bias). Dieses Risiko sei dadurch ohne Not deutlich erhöht worden.

  • dies wöge umso gravierender, als dadurch z.B. die einzige überhaupt je durchgeführte Studie eines HPV-Impfstoffs gegen ein wirkstofffreies Scheinmedikament (Placebo), nicht berücksichtigt wurde - nur solche Untersuchungen können jedoch eine realistische Aussage darüber machen, wie häufig ein Impfstoff tatsächlich Nebenwirkungen verursacht.

  • in allen dann berücksichtigten Studien sei eben kein wirkstofffreies Placebo, sondern seien nebenwirkungsträchtige Aluminiumverbindungen oder z.B. Hepatitis-Impfstoffe als Vergleichssubstanzen eingesetzt worden. Dadurch könnte die Häufigkeit der auftretenden Nebenwirkungen von HPV-Impfstoffen nur sehr eingeschränkt erfasst werden, weil die Vergleichssubstanzen alleine auch in relevantem Maße UAWs auslösen (die Häufigkeit der HPV-UAWs scheint dadurch wesentlich geringer!). Und obwohl diese Prüfpräparate eben definitiv nicht wirkstoffrei waren, sei von dem Review - unwissenschaftlich und irreführend - von Placebo-kontrollierten Studien gesprochen worden.

  • zusätzlich seien in vielen Studien Frauen ausgeschlossen worden, die diese Aluminiumverbindungen oder Hepatitis-Impfstoffe früher schon einmal erhalten hätten, denn diese hätten dadurch ein höheres Risiko z.B. allergischer Reaktionen. In den Fachinformationen der HPV-Impfstoffe fänden sich diese Einschränkungen allerdings nicht, so dass dadurch das Nebenwirkungsrisiko in einer nicht-selektierten Gruppe von Frauen höher sei, als bei denen, deren Daten den Studien zu Grunde lägen.

  • Im Review seien darüber hinaus Fälle von Gebärmutterhalskrebs, die in den untersuchten Studien bei HPV-geimpften (!) Frauen aufgetreten wären, ignoriert worden.

  • Auch die Erfassung anderer schwerer Nebenwirkungen, die während der HPV-Studien aufgetreten wären, sei substantiell unvollständig gewesen - so seien bei einer der größten HPV-Impfstoff-Studien (PATRICIA) im offiziellen Studienregister 50% mehr UAWs dokumentiert, als in der später veröffentlichten (und dem Review zugrundeliegenden) Version. Die Autoren des Reviews schreiben, sie hätten sich bemüht, die vollständigen Daten zu erhalten, dies sei aus Zeitgründen - "due to restraints in time" - nicht möglich gewesen; ein Argument, das Jørgensen angesichts der siebenjährigen Entstehungszeit des Reviews wenig überzeugend findet.

  • Signale für zusätzliche Impfstoff-UAWs wie das Posturale orthostatische Tachykardie-Syndrom (POTS) oder Komplexe Regionale Schmerzsyndrome (CPRS) seien ebenfalls mit dem Verweis auf eine EMA-Untersuchung ignoriert worden - dieser hochumstrittenen EMA-Untersuchung (s.o.) hätten ebenfalls im wesentlichen unbewiesene Behauptungen der Herstellerfirmen und eine ebenfalls stark eingeschränkte Studienauswahl zu Grunde gelegen.

  • Last, not least wird der Umgang mit Interessenkonflikten moniert: sowohl bei der Darstellung der untersuchten Studien, die fälschlich behauptete, nicht alle Studien seien herstellefinanziert (dies seien sie nachweislich doch), als auch bei den Autoren und den den Review bewertenden Experten. Anders als bei Cochrane üblich, hätte die Mehrzahl der Autoren und Experten "major conflicts of interest related to the HPV vaccine manufacturers". Der Hauptautor des Reviews z.B. leite gerade eine Studie der EMA zur Sicherheit von HPV-Impfstoffen, die von einem der HPV-Impfstoff-Hersteller finanziert wird (was beides - die Autorenschaft angesichts der Interessenkonflikte und die Finanzierung von EMA-Studien durch die Hersteller der überprüften Produkte - jeweils für sich gesehen schon indiskutabel genug ist....).

 

Nun könnte man versucht sein, diesen Disput als verbandsinterne Querelen abzutun, wäre nicht die Cochrane Collaboration (CC) bis dato der Garant gewesen für die unabhängige, streng wissenschaftliche Bewertung des Standes von Wissen und Nichtwissen zu medizinischen Maßnahmen jedweder Art:  "Cochrane reviews are meant to be the last word in evidence based medicine..." (Hawkes 2018); dieser Nimbus ist mit dieser fundierten Kritik aus berufenem Munde massiv in's Wanken geraten. Darüberhinaus fügt sich dieser Review zu gut in den entstehenden Eindruck, bei der HPV-Impfung wäre - mehr noch als bei anderen Impfungen - der Einfluss der Herstellerfirmen auch auf offizielle (EMA) oder offiziöse (Cochrane) Bewertungen ihrer eigenen Produkte ungebrochen - ein verhängnisvoller Eindruck, der nicht dazu angetan ist, dem allseits zu vernehmenden Lamento über das schwindende Vertrauen in Impfungen und Impfempfehlungen etwas entgegen zu setzen.

Die Kritik des Reviews zitiert abschließend den ehemaligen Herausgeber des BMJ, der medizinische Fachzeitschriften zunehmend als Instrument der Marketing-Abteilungen pharmezeutischer Unternehmen sieht und formuliert besorgt: "We are concerned that some observers may see Cochrane reviews in the same light when Cochrane publishes such public relation messages."

Die Tragweite des Konfliktes wurde bei Cochrane verstanden, wenn der Herausgeber der Cochrane Library mit den Worten zitiert wird: “We fully understand the severity and importance of the criticisms made, whose implications go well beyond this review in terms of systematic review methodology. For this reason, we have had a team of editors working with the author team to investigate the claims as a matter of urgency.” (Hawkes 2018). Diese Antwort liegt seit Anfang September vor und - wie nicht anders zu erwarten - verteidigt die Positionen des Ursprungs-Reviews (Tovey 2018): so seien nicht wirklich die Hälfte der Studien nicht berücksichtigt worden, die ignorierten hätten darüber hinaus nach Ansicht der CC am Gesamtergebnis nichts wesentliches verändert, auch seien Nebenwirkungen adäquat dargestellt worden. Lediglich bei der Transparenz der Einbindung externer Experten sieht der Herausgeber von Cochrane leichten Verbesserungsbedarf. Die Kritk im BMJ sei somit völlig übertrieben und vor allem: "There is already a formidable and growing anti-vaccination lobby. If the result of this controversy is reduced uptake of the vaccine among young women, this has the potential to lead to women suffering and dying unnecessarily from cervical cancer."

Es ist dies ein "Argument", das wir derzeit in Deutschland bei der Auseinandersetzung um den Film "Eingeimpft"  erleben (s. hier): jede wissenschaftliche Kontroverse - und sei sie noch so sachlich fundiert - wird mit dem Vorwurf wegmoralisiert, schon die bloße Diskussion über impfbezogene Themen könnte ja die Durchimpfungsraten gefährden. Diese avancieren zunehmend zum Goldenen Kalb moderner Medizin, dem auch Fachleute bereit sind, alles andere - auch einen sachlich notwendiger, wissenschaftlichen Disput - unterzuordnen.

Und es ist bestimmt reiner Zufall, dass dieses für Cochrane ungewohnt wenig evidenzbasierte Eintreten für "das Impfen" stattfindet, nachdem Cochrane sich öffentlich freut, einen neuen Sponsor gewonnen zu haben (Cochrane 2016): die Bill and Melinda Gates Foundation... den große Motor hinter allen weltweiten Impfprogrammen und gleichzeitigen Profiteur davon, finanziert sich die BMGF doch nicht unerheblich über ihr Portfolio an Pharmaaktien... (s. hier).

Die Experten des BMJ verteidigen die Veröffentlichung des Jørgensen/Gøtzsche/Jefferson-Papiers vehement mit dem Hinweis, dies provoziere "a healthy debate... . […] Academic freedom means communicating ideas, facts and criticism without being censored, targeted or reprimanded"  (Heneghan 2018). Was wäre dem hinzuzufügen...

 

UPDATE:

A propos targetet or reprimanded: wichtiger als die wissenschaftlich Klärung dieses Disputes schien dem Cochrane-Vorstand jetzt, die Kritiker mundtot zu machen und ein Exempel zu statuieren - so entschied das Cochrane-board, Peter Gøtzsche, als einem der Hauptautoren der Kritik am HPV-Review, die Mitgliedschaft in der CC, deren Mitbegründer er ist und deren Vorstand er bis dato angehörte, zu entziehen (Koster 2018); ein Schritt, der dazu führte, dass 4 weitere Vorstandsmitglieder ihr Amt aus Protest niederlegten (Enserink 2018, Gartlehner 2018).

Gøtzsche antwortete auf diese Exkommunizierung mit einem offenen Brief, in dem er Führungsstrukturen und Arbeitsweise der CC scharf kritisiert ("moral governance crisis") und ihr vorwirft, die CC habe sich von einer wissenschaftlichen Graswurzel-Organisation zu einem zunehmend kommerziell ausgerichteten Geschäftsmodell entwickelt ("increasingly commercial business model"), das sich immer schwerer tue, Aussagen zu treffen, die im Konflikt mit Interessen der Pharmaindustrie stünden ("There is stronger and stronger resistance to say anything that could bother pharmaceutical industry interests.") (Gøtzsche 2018).

Es wird sich zeigen, ob die Auguren des BMJ recht behalten, die Cochrane angesichts dieser dramatischen Entwicklung schon mit einem sinkenden Schiff vergleichen... (Demasi 2018).

19.09.2018: Das Cochrane board veröffentlicht eine ausführlichere Stellungnahme zu den Geschehnissen und gibt aus Grund für die Exkommunikation Gøtzsches wiederholtes persönliches Fehlverhalten und nicht die wissenschaftliche Kontroverse an. Das Statement äußert sich - lt. board aus Gründen des Persönlichkeitsschutzes - jedoch sehr vage und allgemein, ohne Nennung von Namen oder konkreten Vorwürfen, so dass es bis heute mehr Fragen aufwirft als beantwortet (Cochrane 19.08.2018). Der lesenswerte Versuch einer differenzierten Darstellung des gesamten Prozesses findet sich auf dem blog der australischen Wissenschaftlerin und Ex-Cochrane-Mitarbeiterin Hilde Bastian (Bastian 2018).

28.09.2018: Mittlerweile liegt eine Stellungnahme des Deutschen Cochrane Zentrums durch seinen Leiter Gerd Antes vor (Antes 2018). Antes bringt das Kernproblem bereits im zweiten Satz seines Artikels auf den Punkt: "Fakten sind auffallend dürftig und extrem widersprüchlich". Wenn es eine internationale Organisation gibt, deren Selbstverständnis der Kampf gegen genau diese Situation ist, dann war das bisher Cochrane - es ist erschreckend und zutiefst beunruhigend, dass diese Zuschreibung aus berufenem Mund jetzt den Zustand und die Handlungsweise von Cochrane selbst offenbar treffend charakterisiert. Antes selbst nennt den Ausschluss Gøtzsches "unangemessen", den Rücktritt fast der Hälfte der Vorstandsmitglieder ein "klares Bekenntnis zu Grundprinzipien von Cochrane und daher geradezu zwingend", und sieht durch das Verhalten des Vorstands "... in schädlicher Weise die Vorwürfe bestätigt, dass Cochrane sich von seinen Zielen entfernt und Grundprinzipien wie Transparenz und Integrität auf Leitungsebene aushöhlt".

16.11.2018: Inzwischen hat der noch amtierende Cochrane-Rumpf-Vorstand  eine Entlassung Gøtzsches als Vorstand der Nordic Cochrane Collaboration durch das dänische Rigshospitalet veranlasst (Vogel 2018) - ein Vorgang, der zu einer beispiellosen Solidaritätsbekundung für Gøtzsche führte: binnen weniger Tage unterschrieben 6000 teils hochrangige Wissenschaftler einen Aufruf an die dänische Gesundheitsbehörde gegen genau diese Entlassung. Iniitiert hatte diese Aktion der im September in diesem Zusammenhang als Cochrane-Vorstand zurückgetretene David Hammersten (Hammersten 2018). Der ehemalige Vorstand von Cochrane Deutschland, Gerd Antes, spricht in diesem Zusammenhang von einem "tiefen Graben zwischen vielen Mitgliedern und dem Rest des Boards" und kritisiert dessen "zerstörerischen Kur[s] hin zu einer nicht zu rechtfertigenden und kontraproduktiven Zentralisierung". Er initiierte seinerseits eine Petition an Cochrane, um diesen Tendenzen entgegen zu wirken (Antes 2018b).

 

Literatur

Antes G. 2018. Cochrane in den Medien: Erläuterung der Widersprüche und Konflikte. Abruf 28.09.2018

Antes G. 2018b. Cochrane Members for Change. Abruf 16.11.2018.

Arbyn M. 2018. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 5. Art. No.: CD009069. Abruf 13.09.2018

Bastian H. 2018. Boilover. Abruf 21.09.2018

Cochrane. 19.09.2018. Statement. Abruf 21.09.2018

Cochrane. 2016. Cochrane announces support of new donor. Abruf 17.09.2018

Demasi M. 2018. Cochrane - A sinking ship?. Abruf 17.09.2018

Enserink M. 2018. Evidence-based medicine group in turmoil after expulsion of co-founder. Abruf 17.09.2018

Gartlehner G. 2018. Why we resigned. Abruf 17.09.2018

Gøtzsche P. 2018. A moral governance crisis. Abruf 17.09.2018

Hammersten D. 2018. Letter to Danish Minister of Health against dismissal of Peter Gøtzsche. Abruf 16.11.2018

Hawkes N. 2018. BMJ 362:k3472

Henghan C. 2018. Editors’ response to concerns over the publication of the Cochrane HPV vaccine review was incomplete and ignored important evidence of bias. Abruf 17.09.2018

Jørgensen L. 2018. BMJ Evidence-Based Medicine Published Online First: 27 July 2018. Abruf 13.09.2018

Koster M. 2018. Message from the governing board. Abruf 17.09.2018

Science Media Center. 2018. HPV-Impfung bei Mädchen laut Cochrane Review sicher und effektiv. Abruf 13.09.2018

Tovey D. 2018. Cochrane’s Editor in Chief responds to a BMJ Evidence-Based Medicine article criticizing the Cochrane Review of HPV vaccines. Abruf 17.09.2018

Vogel G. 2018. Hospital’s suspension of evidence-based medicine expert sparks new controversy. Abruf 16.11.2018

Zylka-Menhorm V. 2018. Dtsch Arztebl 115(20-21): A-1006 / B-850 / C-846